In Afrika aufgewachsen ist Cady Heron und erhielt bis dato Heimunterricht. Jetzt muss sie erstmals eine öffentliche Schule besuchen, eckt zunächst überall an und freundet sich mit den Aussenseiter-Freaks Jan und Damien an. Die beiden überzeugen Cady, die elitäre Mädchenclique der "Plastics"...
Direkt an ihrem ersten Schultag wird Cady von den „Plastics“ – einer elitären Clique einflussreicher und beliebter Mädchen, angeführt von der skrupellosen Alpha-Blondine Regina George und ihren treuen Untergebenen Gretchen und Karen – an der Spitze der sozialen Nahrungskette willkommen...